Zum ersten Mal in seiner elfjährigen Geschichte verlässt Medal of Honor 2010 das Szenario des 2. Weltkrieges und betritt die moderne Arena des kriegsgeplagten Afghanistans, betrachtet durch die Augen einer kleinen Gruppe fiktiver Charaktere. Zentrales Element für den Spieler sind die „Tier 1 Operators“, handverlesene Elitesoldaten und relativ unbekanntes Instrument des amerikanischen Militärs, die unter dem Kommando der National Command Authority agieren und Missionen ausführen, die sonst niemand bewältigen kann und die keinesfalls scheitern dürfen.

Mehr als 2 Millionen Soldaten, Matrosen, Piloten und Marines tragen eine Uniform. Von ihnen unterstehen etwa 50.000 der direkten Befehlsgewalt der Leitung für spezielle Einsätze. Die Tier 1 Operators agieren auf einer Ebene abseits der von allen anderen Spezialeinheiten. Ihre Anzahl ist auf wenige Hundert beschränkt, die genaue Zahl streng geheim. Sie sind fleischgewordene Präzisionsinstrumente des Krieges, Experten in der Anwendung von Gewalt. Das neue Medal of Honor wurde von Tier 1 Operators inspiriert und mitentwickelt. Der Spieler tritt in die Fußstapfen dieser Krieger und nutzt deren einzigartige Fähigkeiten, um gegen einen neuen Feind in einem der gefährlichsten Kriegsgebiete der heutigen Zeit zu bestehen, Afghanistan.